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AC-203

AC-203


AC-203 已知可以降低促發炎細胞激素的活性及其表現,尤其是IL-1β、TNF-α、TGF-β等,另外也會抑制iNOS的活性及一氧化氮的產生。IL-1β為一種促發炎細胞激素,很多不同的細胞都會分泌,如單核細胞,巨噬細胞和胰臟細胞。而從過去研究也已經了解IL-1β與許多的發炎疾病及自體免疫疾病有關,如類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、骨關節炎(osteoarthritis, OA)、痛風及第二型糖尿病等。

 

● 作用機轉

適應症


單純型遺傳性表皮分解性水泡症

遺傳性表皮分解性水皰症(EB)俗稱泡泡龍症,或稱為蝴蝶症,因為患者的皮膚像蝴蝶翅膀般的脆弱,EB係由一群表現不同的水皰病所組成,依組織病理學並透過電子顯微鏡檢查水皰破裂位置,EB可大致分成三大類:單純型(Epidermolysis Bullosa Simplex, EBS)、接合型(Junctional Epidermolysis Bullosa, JEB)及營養失養型(Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DEB)。先天性水皰症的病因主要是負責維繫皮膚表皮與真皮附著的成分基因產生突變遺傳所造成。全球EB患者約有50萬人,其中90%屬於EBS,在美國新生兒的發生機率約為1/50,000,各國患者數分別為台灣:50~100人,日本:2~3仟人、美國2.1萬人,歐州:2.3萬人,中國:1萬人。目前國際醫療界仍未研發出任何有效治療EB之藥物。

EBS病患的角質細胞試驗中,AC-203已經證實可以降低K14、促發炎細胞激素IL-1β及JNK的表現。此外,在動物皮膚安全性試驗中,亦證實外用AC-203的安全性。根據過去的研究結果以及AC-203的藥理作用機制,外敷用途的AC-203或可有效緩解EBS症狀,如減少水皰形成及加速傷口癒合。

目前AC-203臨床開發進度如下:

>完成US FDA孤兒藥認定
>完成TFDA孤兒藥認定
>完成US FDA Pre-IND meeting
>與Castle Creek Pharmaceuticals, LLC共同開發AC-203全球市場
>全球樞紐性臨床試驗(PIVOTAL STUDY)進行中
>取得US FDA 罕見兒科疾病用藥認定

動物在自然界中生存,為了抵禦外來病原體的侵襲,因而演化出先天(innate)和後天(adaptive)免疫系統。當哺乳動物遭到外來病原時,先天免疫系統是第一個啟動的系統,主要參與的免疫細胞為巨噬細胞(Macrophage)和樹突狀細胞(Dendritic cells),這些細胞有辨認型態的受體(Patent Recognition Receptors, PRRs),用來偵測病原體或受到病原體侵犯所破壞的細胞組成,前者稱為病原體相關因子型態(PAMPS),例如微生物的核酸組成物、毒性蛋白質或細胞壁成分等;後者稱為受損相關分子型態(DAMPs),包括尿酸結晶、膽固醇結晶、ATP及飽和脂肪酸等。當先天免疫細胞發現致病或受損相關分子,該細胞內便會啟動一系列的反應以招來更多的免疫細胞,通知和活化後天免疫系統,用以消滅或控制病原,在生理上這便是發炎反應。在先天免疫細胞的細胞質內有數個型態辨認受體(PRRs),其中已知可辨認最多的受損相關分子型態(DAMPs),也是研究最多的即是NLRP3。目前已確知NLRP3可偵測的DAMPs,包括尿酸、膽固醇結晶、形成澱粉體的蛋白質(β-amyloid、Amylin)、ATP、飽和脂肪酸等。當NLRP3活化後,它會和其他在細胞質中的蛋白質結合組成大型結構,稱為發炎體(inflammasome),組合好的發炎體首先會造成一個特別的蛋白酵素Caspase-1的自我活化,此一活化的Caspase-1能將細胞中促進發炎的細胞激素IL-1β和IL-18由沒有生物活性的蛋白質,水解成為活性細胞激素,並釋放出細胞外。在人體內,許多器官中的組織細胞有IL-1β或IL-18接受體,在和IL-1β或IL-18結合後,該細胞可能凋亡或釋放出更多的細胞成分引起後續的發炎反應。平衡且有效地控制細胞死亡及短暫的發炎反應,有助於人體消滅體內的感染源及修復組織,但失衡的細胞死亡及長期發炎,則可能造成器官組織的損傷或失常及擴大或加重器官損傷,均可能成為致病的原因及症狀的來源。在體外、動物及人體臨床試驗中,已證實發炎體的組合、活化和發炎細胞激素IL-1β及IL-18所影響的器官,遍及皮膚、關節軟骨、胰臟、腎臟、消化道、肝臟、心臟、血管、眼睛、腦及神經系統,且在免疫相關的皮膚疾病如:遺傳性表皮分解性水泡症、乾癬、異位性皮膚炎、類天疱瘡、代謝性疾病如第二型糖尿病、非酒精性肝炎、痛風/高血尿酸症、慢性腎炎、退化性及風濕性關節炎、結斑性狼瘡、眼球葡萄膜炎及阿茲海默失智症等,其皆扮演重要的角色,若能阻止發炎體活化或阻止發炎細胞激素IL-1β、IL-18生成和釋放,則可能治癒或緩和上述疾病,亦即發炎體、caspase-1、IL-1β/ IL-18系統可作為爾後治療上述疾病之藥物作用標靶。